Το γονίδιο PDGFRA (Platelet – Derived Growth Factor Receptor Alpha), όπως και το πρωτο-ογκογονίδιο KIT (c-kit), κωδικοποιεί έναν υποδοχέα τυροσινικής κινάσης που εκφράζεται στην επιφάνεια των κυττάρων (κύτταρα του Cajal) που εδράζονται κατά μήκος του γαστρεντερικού σωλήνα. Η ενεργοποίηση του PDGFRA όπως και του c-kit, σηματοδοτεί την έναρξη των μονοπατιών όπως JAK-STAT3, PI3K-AKT-mTOR και RAS-MAPK, τα οποία ελέγχουν σημαντικές κυτταρικές λειτουργίες όπως τον κυτταρικό πολλαπλασιασμό και την απόπτωση. Μεταλλάξεις του γονιδίου PDGFRA, αποτελούν ένα εναλλακτικό παθογενετικό αίτιο των γαστρεντερικών στρωματικών καρκίνων (GIST) όταν δεν ανιχνεύονται μεταλλάξεις του πρωτο-ογκογονιδίου KIT.

Περίπου το 82-87% των GIST χαρακτηρίζονται από την παρουσία αμοιβαία αποκλειώμενων μεταλλάξεων ενεργοποίησης στο PDGFRa και KIT γονίδιο. Μετά το KIT, ο PDGFRa είναι το δεύτερο πιο συχνά μεταλλαγμένο ογκογονίδιο στους GIST με συχνότητα από 2-14%. Αναστολείς των ενεργοποιημένων υποδοχέων της τυροσινικής κινάσης c-kit και PDGFRa (imatinib, sunitinib) επιτρέπουν τη στοχευμένη θεραπευτική αντιμετώπιση των ανεγχείρητων και μεταστατικών GISTs. Ωστόσο, δευτερογενείς μεταλλάξεις στα γονίδια που αποκτόνται κατά τη διάρκεια θεραπείας με αναστολείς αποτελεί αιτία ανθεκτικότητας στην θεραπεία.

Ο έλεγχος μεταλλάξεων στο γονίδιο PDGFRa έχει τόσο προγνωστική όσο και προβλεπτική αξία. Οι περισσότερες από τις μεταλλαγές αυτές (85%) εντοπίζονται στο εξώνιο 18 που κωδικοποιεί το δεύτερο τμήμα της κινάσης ενώ πιο σπάνιες είναι οι μεταλλαγές στα εξώνια 12 (ενδοκυτταρικό παραμεμβρανικό τμήμα) και 14 (πρώτο τμήμα της κινάσης). Πρωτοπαθείς PDGFRa μεταλλάξεις αναδεικνύουν ευαισθησία στους αναστολείς ενώ δευτερογενείς μεταλλάξεις αντίσταση ή μειωμένη ανταπόκριση.

Μέθοδος

Σε δείγμα ολικού γενωμικού DNA γίνεται εκλεκτικός πολλαπλασιασμός, με τη χρήση ειδικών εκκινητών για τo εξώνιo 12 και 18 του γονιδίου PDGFRA με PCR. H ανίχνευση των μεταλλαγών γίνεται με προσδιορισμό της αλληλουχίας DNA (sequencing) των εξωνίων.

Βιβλιογραφία

  1. Szucs Z, Thway K, Fisher C, et al. Molecular subtypes of gastrointestinal stromal tumors and their prognostic and therapeutic implications. Future Oncol 2017;13(1):93-107.
  2. Heinrich MC, Corless CL, Duensing A, et al. PDGFRA activating mutations in gastrointestinal stromal tumors. Science 2003;299(5607):708-710.
  3. Hirota S, Ohashi A, Nishida T, et al. Gain-of-function mutations of platelet-derived growth factor receptor alpha gene in gastrointestinal stromal tumors. Gastroenterology 2003;125(3):660-667.
  4. KIT and PDGFRA mutations in gastrointestinal stromal tumors (GISTs). Semin Diagn Pathol 2006;23(2):91-102.
  5. Martin-Broto J, Rubio L, Alemany R, et al. Clinical implications of KIT and PDGFRA genotyping in GIST. Clin Transl Oncol 2010;12(10):670-676.