Περιγραφή
Το σύνδρομο εύθραυστου Χ (Fragile X syndrome) αποτελεί την πιο κοινή αιτία κληρονομούμενης νοητικής υστέρησης, συμπεριφορικών ανωμαλιών και αυτιστικών διαταραχών. Επίσης αποτελεί τη δεύτερη πιο κοινή γενετική αιτία νοητικής υστέρησης μετά το σύνδρομο Down. Η συχνότητα εμφάνισης του συνδρόμου σε παγκόσμιο επίπεδο φτάνει στο 1 στα 2.500-4.000 αγόρια και 1 στα 7.000-8.000 κορίτσια.
Η εκδήλωση του συνδρόμου οφείλεται σε μεταλλάξεις στο γονίδιο FMR1 (Fragile X Mental Retardation 1) το οποίο εδράζεται στο φυλετικό χρωμόσωμα Χ (Χq27.3). Το γονίδιο FMR1 ευθύνεται για την παραγωγή πρωτεΐνης η οποία εμπλέκεται σε διάφορες λειτουργίες του κεντρικού νευρικού συστήματος. Οι μεταλλάξεις αφορούν στον αριθμό επαναλλήψεων του τρινουκλεοτιδίου CGG. Αύξηση του αριθμού επαναλήψεων έχει σαν αποτέλεσμα τη μειωμένη έκφραση ή ακόμα και την απουσία της πρωτεΐνης FMR1 λόγω υπερ-μεθυλίωσης. Ο φυσιολογικός αριθμός είναι <55 επαναλήψεις, ενώ η πλήρης μετάλλαξη αφορά >200 επαναλήψεις και έχει σαν αποτέλεσμα την εκδήλωση του συνδρόμου. Ο ενδιάμεσος αριθμός επαναλήψεων 55-200 ορίζεται ως προμετάλλαξη και μπορούν να κληρονομηθεί αυτούσια ή με αύξηση του αριθμού τους στους απογόνους (πιθανότητα 7%). Τέλος, μεταξύ 45-54 επαναλήψεων περιλαμβάνεται η λεγόμενη γκρίζα ζώνη με πιθανότητα να επεκταθεί σε προμετάλλαξη συνήθως μετά από 2-3 γενεές.
Η επίπτωση της μετάλλαξης εξαρτάται από το βαθμό μείωσης έκφρασης της πρωτεΐνης FMR1, ενώ παρατηρείται και μωσαϊκισμός. Παρουσία πλήρους μετάλλαξης, η πρωτεΐνη FMR1 απουσιάζει. Ως φυλοσύνδετο σύνδρομο, η εκδήλωση του συνδρόμου είναι πιο συχνή στους άνδρες. Στις γυναίκες, ο φαινότυπος της πλήρους μετάλλαξης είναι πιο ετερογενής λόγω ιδιαίτερων διαφορών της απενεργοποίησης του ενός Χ χρωμοσώματος. Η κλινική εικόνα παρουσίας προμετάλλαξης χαρακτηρίζεται από το εύθραυστο Χ σύνδρομο τρόμου / αταξίας (FXTAS), την πρόωρη ωοθηκική ανεπάρκεια (FXPOI) στις γυναίκες καθώς και τη μειωμένη νοητική λειτουργία.
Ο μοριακός έλεγχος των μεταλλάξεων του συνδρόμου εύθραυστου Χ συστήνεται όταν εκδηλώνονται συμπτώματα σχετικά με το σύνδρομο. Αν και η συχνότητα φορείας μεταλλάξεων είναι ιδιαίτερα υψηλός, ο έλεγχος στους γονείς δε συστήνεται στα πλαίσια ρουτίνας προγεννητικού ελέγχου. Ωστόσο, στην περίπτωση που οι γονείς είναι γνωστοί φορείς της μετάλλαξης ή υπάρχει θετικό οικογενειακό ιστορικό συνιστάται προγεννητική διάγνωση με επεμβατικό έλεγχο με στόχο να προσδιοριστούν τα έμβρυα που είναι πιθανό να παρουσιάσουν κλινικές εκδηλώσεις.
Μέθοδος
Η ανίχνευση της επέκτασης των μεταλλαγών γίνεται με ειδικούς εκκινητές για την απευθείας ενίσχυση της νουκλεοτιδικής τριπλέτας CGG του γονιδίου FMR1 με τη μέθοδο της αλυσιδωτής αντίδρασης πολυμεράσης (PCR) και ανάλυση με βάση τα δεδομένα που προκύπτουν από την αποδιάταξη των προϊόντων της PCR (melting curve analysis MCA). Η μέθοδος επιτρέπει την ανίχνευση φορέων της γκρίζας ζώνης ή της προμετάλλαξης και των πασχόντων με την πλήρη μετάλλαξη.
Η ευαισθησία της μεθόδου είναι 93,67% και η ειδικότητα της για επαναλήψεις CGG με αριθμό μεγαλύτερο των 50 μπορεί να φτάσει μέχρι το 99,59%.
Βιβλιογραφία
- Sherman S, Pletcher BA, Driscoll DA. Fragile X syndrome: diagnostic and carrier testing. Genet Med. 2005;7:584–7.
- Hagerman RJ, Berry-Kravis E, Hazlett HC, Bailey DB Jr, Moine H, Kooy RF, Tassone F, Gantois I, Sonenberg N, Mandel JL, Hagerman PJ. Fragile X syndrome. Nat Rev Dis Primers. 2017 Sep 29;3:17065. doi: 10.1038/nrdp.2017.65. Review.