Color Extended

Περιγραφή

Ο έλεγχος Color Extended είναι ένας έλεγχος 73 γονιδίων και απευθύνεται σε όσους θέλουν μια πληρέστερη κατανόηση της σχέσης των γονιδίων με την υγεία τους, και για εκείνους που έχουν προσωπικό ή οικογενειακό ιστορικό των κληρονομούμενων νόσων που καλύπτονται από τον έλεγχο.

Ο έλεγχος Color Extended ελέγχει τα πιο σημαντικά γονίδια προδιάθεσης

• των κληρονομούμενων καρκίνων (29 γονίδια)
• των κληρονομούμενων καρδιαγγειακών διαταραχών (30 γονίδια)
• καθώς και γονίδια μεταβολισμού φαρμάκων (14 γονίδια).

Η επιλογή των γονιδίων έγινε μετά από ευρεία συναίνεση μεταξύ των ειδικών ως προς την κλινική εγκυρότητα και χρησιμότητά τους και υπάρχουν διεθνείς, κατευθυντήριες, ιατρικές οδηγίες συγκεκριμένων προληπτικών μέτρων ή/και θεραπειών.

Το 2017, το 24.2% του συνόλου των θανάτων στις Ηνωμένες Πολιτείες είχαν ως αιτία καρδιαγγειακά νοσήματα και το 21.9% τον καρκίνο.¹ Ο έλεγχος Color Extended ελέγχει τα πιο σημαντικά γονίδια που σχετίζονται με τις κληρονομούμενες μορφές των νόσων αυτών.

Βιβλιογραφία

1. Heron, M. Deaths: Leading Causes for 2017. National Vital Statistics Reports, Vol. 68, No. 6, June 24, 2019.

Γενετικός έλεγχος κληρονομούμενου καρκίνου (29 γονίδια)

Περιλαμβάνονται τα γονίδια του ελέγχου Color. Αναλύονται 29 γονίδια – συμπεριλαμβανομένων των BRCA1 και BRCA2 – και βοηθάει γυναίκες και άνδρες να ανακαλύψουν εάν διατρέχουν σημαντικό κίνδυνο εμφάνισης των συχνότερων μορφών κληρονομικού καρκίνου, όπως ο καρκίνος του μαστού, των ωοθηκών, του παχέος εντέρου, του παγκρέατος κ.α.

Γενετικός έλεγχος κληρονομικών καρδιαγγειακών διαταραχών (30 γονίδια)

Οι κληρονομικές καρδιαγγειακές διαταραχές μπορεί να είναι ασυμπτωματικές έως ότου εμφανιστεί ένα σημαντικό σύμβαμα, κακής συνήθως πρόγνωσης. Η Color ανέπτυξε ένα γενετικό τεστ κληρονομικής υγείας της καρδιάς χρησιμοποιώντας αλληλουχία επόμενης γενιάς (NGS) για τον εντοπισμό παθογόνων παραλλαγών σε 30 γονίδια που σχετίζονται με τέσσερις κληρονομικές καρδιαγγειακές διαταραχές (αρρυθμίες, αρτηριοπάθειες, μυοκαρδιοπάθειες και την οικογενή υπερχοληστερολαιμία). Η επιλογή των γονιδίων έγινε μετά από ευρεία συναίνεση μεταξύ των ειδικών ως προς την κλινική εγκυρότητα και χρησιμότητά τους και σχετίζονται με καρδιαγγειακές διαταραχές για τις οποίες υπάρχουν ιατρικές συστάσεις για συγκεκριμένα προληπτικά μέτρα ή/και θεραπείες.¹

Ο έλεγχος μπορεί να ανιχνεύσει παραλλαγές μεμονωμένων νουκλεοτιδίων (SNV), μικρές εισαγωγές και διαγραφές (indels) και παραλλαγές αριθμού αντιγράφων (CNV). Μια μελέτη επικύρωσης παραλλαγών σε αυτά τα γονίδια έδειξε 100% ακρίβεια για όλους τους τύπους παραλλαγών σε όλες τις διαταραχές και τους τύπους δειγμάτων για τους οποίους ελέγχθηκαν.

Αρρυθμίες

Οι αρρυθμίες είναι διαταραχές της καρδιάς που προκαλούν ανώμαλο φλεβοκομβικό ρυθμό. Οι ανωμαλίες αυτές μπορούν να παρουσιαστούν ως αλλαγή στον ρυθμό του καρδιακού παλμού, όπως ταχυκαρδία (όταν η καρδιά κτυπά γρηγορότερα από το κανονικό ενώ βρίσκεται σε κατάσταση ηρεμίας), βραδυκαρδία (όταν η καρδιά κτυπά πιο αργά από το κανονικό) ή μεταβολή της κανονικότητας του ρυθμού. Αν και πολλές περιπτώσεις αρρυθμίας προκαλούνται από μη γενετικούς παράγοντες, οι παθογόνες παραλλαγές μπορεί να οδηγήσουν σε διαταραχές στην οδό φυσιολογικής αγωγιμότητας ή στη λειτουργία του φλεβόκομβου (του βασικού βηματοδότη της καρδιάς) που μπορεί επίσης να προκαλέσει αρρυθμίες. Αυτή η δοκιμή αναλύει γονίδια που σχετίζονται με τέσσερις τύπους κληρονομικών αρρυθμιών:

• Σύνδρομο μακρού QT (LQTS): Παθογόνες παραλλαγές στα γονίδια KCNH2, KCNQ1 και SCN5A αντιπροσωπεύουν περίπου το 75% των κλινικά διαγνωσμένων περιπτώσεων κληρονομικών LQTS. ^2-4
• Σύνδρομο βραχέος QT (SQTS): Παθογόνες παραλλαγές στα γονίδια KCNH2 και KCNQ1 αντιπροσωπεύουν σχεδόν το 20% των περιπτώσεων κληρονομικών SQTS.⁵
• Σύνδρομο Brugada: Παθογόνες παραλλαγές στο γονίδιο SCN5A αντιπροσωπεύουν περίπου το 15-30% των κλινικά διαγνωσμένων περιπτώσεων του συνδρόμου Brugada.⁶
• Κατεχολαμινεργική πολύμορφη κοιλιακή ταχυκαρδία (CPVT): Παθογόνες παραλλαγές στο γονίδιο RYR2 αντιπροσωπεύουν περίπου το 50-55% των κλινικά διαγνωσμένων περιπτώσεων κληρονομικής CPVT.^7-9

Αρτηριοπάθειες

Οι αρτηριοπάθειες είναι διαταραχές των αρτηριών, οι περισσότερες από τις οποίες επηρεάζουν την αορτή (αορτοπάθειες). Οι διαταραχές της αορτής περιλαμβάνουν ανευρύσματα και διαχωρισμό θωρακικής και κοιλιακής αορτής. Τα άτομα με αρτηριοπάθεια συχνά δεν γνωρίζουν την κατάστασή τους, αφού μόνο το 5% αυτών βιώνει πρώιμα συμπτώματα. Ο ξαφνικός καρδιακός θάνατος είναι η πιο συχνή έκβαση των αρτηριοπαθειών εξαιτίας της ασυμπτωματικής παρουσίασης της διαταραχής. Ο έλεγχος αναλύει γονίδια που σχετίζονται με τέσσερις τύπους κληρονομικών αρτηριοπαθειών:

• Σύνδρομο Marfan: Παθογόνες παραλλαγές στο γονίδιο FBN1 προκαλούν σύνδρομο Marfan. Περίπου το 25% των ατόμων έχουν μια de novo παθογόνο παραλλαγή και είναι τα πρώτα στην οικογένειά τους που έχουν διαγνωστεί με σύνδρομο Marfan.¹⁰
• Σύνδρομο Loeys-Dietz (LDS): Οι παθογόνες παραλλαγές στα γονίδια SMAD3, TGFBR1 και TGFBR2 αντιπροσωπεύουν την πλειονότητα των κλινικά διαγνωσμένων περιπτώσεων LDS. Περίπου το 75% των ατόμων έχουν μια de novo παθογόνο παραλλαγή.¹¹
• Σύνδρομο Vascular Ehlers-Danlos (vEDS ή τύπος IV): Παθογόνες παραλλαγές στο γονίδιο COL3A1 προκαλούν vEDS. Περίπου το 50% των ατόμων έχουν μια de novo παθογόνο παραλλαγή.¹²
• Οικογενειακό ανεύρυσμα θωρακικής αορτής και διαχωρισμός (FTAAD): Παθογόνες παραλλαγές στα γονίδια MYH11 και ACTA2 αντιπροσωπεύουν περίπου το 20% των κλινικά διαγνωσμένων περιπτώσεων FTAAD ενώ παθογόνες παραλλαγές στα γονίδια COL3A1, FBN1, SMAD3, TGFBR1 και TGFBR2 αντιπροσωπεύουν περίπου 15% αυτών των περιπτώσεων.¹³

Μυοκαρδιοπάθειες

Οι μυοκαρδιοπάθειες είναι ανωμαλίες του μυοκαρδίου οι οποίες οδηγούν σε μηχανική ή / και ηλεκτρική δυσλειτουργία της καρδιάς. Οι μυοκαρδιοπάθειες μπορεί να εμφανιστούν ως καρδιακή ανεπάρκεια, συγκοπή, αρρυθμία, θρομβοεμβολική νόσος ή ξαφνικός καρδιακός θάνατος σε άτομα όλων των ηλικιών. Οι μυοκαρδιοπάθειες μπορεί να είναι κληρονομικές ή δευτερογενείς σε γενικευμένες συστηματικές διαταραχές όπως ο διαβήτης, η μακροχρόνια υπέρταση, η νόσος του θυρεοειδούς, η σαρκοείδωση και η έκθεση σε διάφορα φάρμακα και λοιμώξεις. Αυτή η δοκιμή αναλύει γονίδια που σχετίζονται με πέντε τύπους κληρονομικών μυοκαρδιοπαθειών και της νόσου Fabry:

• Διατατική μυοκαρδιοπάθεια (DCM): Παθογόνες παραλλαγές στα γονίδια ACTC1, DSC2, DSG2, DSP, LMNA, MYBPC3, MYH7, PKP2, TNNI3, TNNT2 και TPM1 αντιπροσωπεύουν περίπου το 25% των κλινικά διαγνωσμένων περιπτώσεων κληρονομικών DCM.¹⁴
• Υπερτροφική μυοκαρδιοπάθεια (HCM): Οι παθογόνες παραλλαγές στα γονίδια MYBPC3 και MYH7 ευθύνονται για περίπου το 80% των κλινικά διαγνωσμένων περιπτώσεων κληρονομικών HCM.¹⁵ Παθογόνων παραλλαγών σε άλλα γονίδια συμπεριλαμβανομένων των ACTC1, MYL2, MYL3, PRKAG2, TNNI3, TNNT2 και TPM1 αντιπροσωπεύουν μικρότερο ποσοστό αυτών των περιπτώσεων.
• Περιοριστική μυοκαρδιοπάθεια (RCM): Παθογόνες παραλλαγές στα γονίδια ACTC1, MYBPC3, MYH7, MYL2, MYL3, TNNI3, TNNT2 και TPM1 έχουν συσχετιστεί με κληρονομικό RCM.
• Αρρυθμιογόνος μυοκαρδιοπάθεια (ACM): Παθογόνες παραλλαγές στα γονίδια DSC2, DSG2, DSP, LMNA, PKP2 και TMEM43 αντιπροσωπεύουν την πλειονότητα των κλινικά διαγνωσμένων περιπτώσεων κληρονομικής ACM.¹⁶
• Μυοκαρδιοπάθεια μη συμπαγούς αριστερής κοιλίας (LVNC): Οι παθογόνες παραλλαγές στα γονίδια MYBPC3 και MYH7 είναι υπεύθυνα για την πλειονότητα των κλινικά διαγνωσμένων περιπτώσεων κληρονομικών LVNC.^17,18 Παθογόνων παραλλαγών σε άλλα γονίδια συμπεριλαμβανομένων των ACTC1, LMNA, MYBPC3, MYH7, TNNT2 και Το TPM1 σχετίζεται επίσης με κληρονομικό LVNC.
• Νόσος Fabry: Παθογόνες παραλλαγές στο γονίδιο GLA προκαλούν τη νόσο Fabry, η οποία είναι μια κληρονομική διαταραχή που συνδέεται με το χρωμόσωμα Χ. Η κλασική μορφή της νόσου Fabry εμφανίζεται σε άντρες με μικρή ή καθόλου ενζυμική δραστηριότητα α-Gal Α. Τα κοινά καρδιαγγειακά συμπτώματα που σχετίζονται με τη νόσο Fabry περιλαμβάνουν ανεπάρκεια μιτροειδούς, υπερτροφία αριστερής κοιλίας (που εμφανίζεται παρόμοια με HCM), αρρυθμίες και ανωμαλίες αγωγιμότητας και καρδιακή ανεπάρκεια.^19,20

Οικογενής υπερχοληστερολαιμία

Η οικογενής υπερχοληστερολαιμία (FH) είναι μια κληρονομική διαταραχή που σχετίζεται με σοβαρή αύξηση της LDL χοληστερόλης (LDL-C) στο αίμα και με σημαντικά αυξημένο κίνδυνο καρδιαγγειακών παθήσεων. Τα άτομα με FH έχουν υψηλά επίπεδα LDL-C από τη γέννηση, γεγονός που οδηγεί σε αθηροσκλήρωση στις στεφανιαίες αρτηρίες σε νεαρή ηλικία. Αυτό αυξάνει σημαντικά τον κίνδυνο πρόωρης στεφανιαίας νόσου που μπορεί να παρουσιαστεί ως στηθάγχη ή έμφραγμα του μυοκαρδίου. Η FH προκαλεί ένα εκτιμώμενο 5% των ετήσιων εμφραγμάτων του μυοκαρδίου σε ενήλικες κάτω των 60 ετών στις ΗΠΑ.²¹ Εκτιμάται ότι 1 στα 250 άτομα στον γενικό πληθυσμό έχει FH.^22-24 Παθογόνες παραλλαγές στα APOB, LDLR και PCSK9 Τα γονίδια είναι υπεύθυνα για το 60-80% των κλινικά διαγνωσμένων περιπτώσεων FH.²⁵

Βιβλιογραφία

1. Green, R. C. et al. ACMG recommendations for reporting of incidental findings in clinical exome and genome sequencing. Genet. Med. 15, 565–574 (2013).
2. Tester, D. J., Will, M. L., Haglund, C. M. & Ackerman, M.J. Compendium of cardiac channel mutations in 541 consecutive unrelated patients referred for long QT syndrome genetic testing. Heart Rhythm 2, 507–517 (2005).
3. Splawski, I. et al. Spectrum of mutations in long-QT syndrome genes. KVLQT1, HERG, SCN5A, KCNE1, and KCNE2. Circulation 102, 1178–1185 (2000).
4. Napolitano, C. et al. Genetic testing in the long QT syndrome: development and validation of an efficient approach to genotyping in clinical practice. JAMA 294, 2975–2980 (2005).
5. Campuzano, O. et al. Recent Advances in Short QT Syndrome. Front Cardiovasc Med 5, 149 (2018).
6. Kapplinger, J. D. et al. An international compendium of mutations in the SCN5A-encoded cardiac sodium channel in patients referred for Brugada syndrome genetic testing. Heart Rhythm 7, 33–46 (2010).
7. Priori, S. G. et al. Clinical and molecular characterization of patients with catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia. Circulation 106, 69–74 (2002).
8. Landstrom, A. P. et al. Interpreting Incidentally Identified Variants in Genes Associated With Catecholaminergic Polymorphic Ventricular Tachycardia in a Large Cohort of Clinical Whole-Exome Genetic Test Referrals. Circ. Electrophysiol. 10, (2017).
9. Pérez-Riera, A. R. et al. Catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia, an update. Ann. Noninvasive 23, e12512 (2018).
10. Chiu, H.-H., Wu, M.-H., Chen, H.-C., Kao, F.-Y. & Huang, S.-K. Epidemiological profile of Marfan syndrome in a general population: a national database study. Mayo Clin. Proc. 89, 34–42 (2014).
11. Loeys, B. L. & Dietz, H. C. Loeys-Dietz Syndrome. In GeneReviews® (eds. Adam, M. P. et al.) (University of Washington, Seattle, 2008).
12. Germain, D. P. Ehlers-Danlos syndrome type IV. Orphanet J. Rare Dis. 2, 32 (2007).
13. Milewicz, D. M. & Regalado, E. Heritable Thoracic Aortic Disease Overview. in GeneReviews® (eds. Adam, M. P. et ) (University of Washington, Seattle, 2003).
14. Hershberger, R. E. & Morales, A. Dilated Cardiomyopathy Overview. in GeneReviews® (eds. Adam, M. P. et al.) (University of Washington, Seattle, 2007).
15. Cirino, A. L. & Ho, C. Hypertrophic Cardiomyopathy Overview. in GeneReviews® (eds. Adam, M. P. et al.) (University of Washington, Seattle, 2008).
16. McNally, E., MacLeod, H. & Dellefave-Castillo, L. Arrhythmogenic Right Ventricular Cardiomyopathy. In GeneReviews® (eds. Adam, M. P. et al.) (University of Washington, Seattle, 2005).
17. Sedaghat-Hamedani, F. et al. Clinical genetics and outcome of left ventricular non-compaction cardiomyopathy. Eur. Heart J. 38, 3449–3460 (2017).
18. van Waning, J. I. et al. Genetics, Clinical Features, and Long-Term Outcome of Noncompaction Cardiomyopathy. J. Am. Coll. Cardiol. 71, 711–722 (2018).
19. Kubo, T. Fabry disease and its cardiac involvement. J Gen Fam Med 18, 225–229 (2017).
20. Yogasundaram, H. et al. Clinical Features, Diagnosis, and Management of Patients With Anderson-Fabry Cardiomyopathy. Can. J. Cardiol. 33, 883–897 (2017).
21. Knowles, J. W. et al. Reducing the burden of disease and death from familial hypercholesterolemia: a call to action. Am. Heart J. 168, 807–811 (2014).
22. Khera, A. V. et al. Diagnostic Yield and Clinical Utility of Sequencing Familial Hypercholesterolemia Genes in Patients With Severe Hypercholesterolemia. J. Am. Coll. 67, 2578–2589 (2016).
23. Benn, M., Watts, G. F., Tybjærg-Hansen, A. & Nordestgaard, B. G. Mutations causative of familial hypercholesterolaemia: screening of 98 098 individuals from the Copenhagen General Population Study estimated a prevalence of 1 in 217. Eur. Heart J. 37, 1384–1394 (2016).
24. Do, R. et al. Exome sequencing identifies rare LDLR and APOA5 alleles conferring risk for myocardial infarction. Nature 518, 102–106 (2015).
25. Youngblom, E., Pariani, M. & Knowles, J. W. Familial Hypercholesterolemia. in GeneReviews® (eds. Adam, M. P. et al.) (University of Washington, Seattle, 2014).

Τα 30 γονίδια που καλύπτονται για τις κληρονομούμενες καρδιαγγειακές διαταραχές

Γονίδια φαρμακογενωμικής (14 γονίδια)

Οι γενετικές παραλλαγές με κλινική σημασία σε γονίδια μεταβολισμού των φαρμάκων είναι πολύ συχνές σε πληθυσμιακό επίπεδο. Οι πιθανότητες να συνταγογραφηθεί ένα φάρμακο με εμπεριστατωμένη αλληλεπίδραση με κάποιες από τις παραλλαγές αυτές κατά τη διάρκεια της ζωής ενός ατόμου είναι πολύ υψηλές. Η Color έχει αναπτύξει μια πλατφόρμα 14 γονιδίων βασισμένη στην τεχνολογία NGS η οποία με ακρίβεια και σε χαμηλό κόστος μπορεί να καθοδηγήσει την επιλογή φαρμάκων και την προσαρμογή της δόσης από την αρχή της θεραπείας.

• Το 90-99% του πληθυσμού έχει τουλάχιστον μία γενετική παραλλαγή σε ένα από τα γνωστά γονίδια φαρμακογενωμικής.^1–4
• Περίπου το 64.8% των ασθενών που λαμβάνουν φαρμακευτική αγωγή στο σπίτι στις Ηνωμένες Πολιτείες θα λάβουν θεραπεία που επηρεάζεται από την ύπαρξη παραλλαγών σε γονίδια φαρμακογενωμικής στην πενταετία.⁵
• Οι γενετικές αυτές παραλλαγές μπορούν να επηρεάσουν την απορρόφηση, την φαρμακοδυναμική, τον μεταβολισμό και/ή την απομάκρυνση συγκεκριμένων φαρμάκων, οδηγώντας σε διαφοροποιήσεις στην αποτελεσματικότητα ή στον κίνδυνο ανεπιθύμητων ενεργειών του φαρμάκου.

Βιβλιογραφία

1. Ji, Y. et al. Preemptive Pharmacogenomic Testing for Precision Medicine: A Comprehensive Analysis of Five Actionable Pharmacogenomic Genes Using Next-Generation DNA Sequencing and a Customized CYP2D6 Genotyping Cascade. J. Mol. Diagn. 18, 438–445 (2016).
2. Bush, W. S. et al. Genetic variation among 82 pharmacogenes: The PGRNseq data from the eMERGE network. Clin. Pharmacol. Ther. 100, 160–169 (2016).
3. Dunnenberger, H. M. et al. Preemptive clinical pharmacogenetics implementation: current programs in five US medical centers. Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 55, 89–106 (2015).
4. Van Driest, S. L. et al. Clinically actionable genotypes among 10,000 patients with preemptive pharmacogenomic testing. Clin. Pharmacol. Ther. 95, 423–431 (2014).
5. Schildcrout, J. S. et al. Optimizing drug outcomes through pharmacogenetics: a case for preemptive genotyping. Clin. Pharmacol. Ther. 92, 235–242 (2012).

Τα 14 γονίδια που αναλύονται στο πάνελ φαρμακογενωμικής