BluePrint

Περιγραφή

Παρουσιάζοντας το BluePrint™: Το Μοριακό Προφίλ Υποτύπων στον Καρκίνο του Μαστού

Όσο αυξάνει η κατανόησή μας στη βιολογία του καρκίνου του μαστού, τόσο αυξάνει και η ικανότητά μας να παρέχουμε καλύτερες θεραπείες και κλινικές εκβάσεις όπως φαίνεται και στις βελτιωμένες επιβιώσεις γυναικών με καρκίνο μαστού την τελευταία δεκαετία. Ενώ η έγκαιρη διάγνωση και οι βελτιωμένες χημειοθεραπείες είναι οι κυρίως υπεύθυνες για την πρόοδο αυτή, η βαθύτερη κατανόησή μας για τον ρόλο των οιστρογονικών και προγεστερονικών υποδοχέων και η έκφραση του HER2 βοήθησαν πολύ στη λήψη θεραπευτικών αποφάσεων.

Παραδοσιακά, η συμπεριφορά των κυττάρων του καρκίνου του μαστού προσδιορίζονταν βάσει των ιστολογικών και ανοσοϊστοχημικών χαρακτηριστικών τους, όπως ο βαθμός διαφοροποίησης του όγκου, η παρουσία ή η απουσία υποδοχέων οιστρογόνων, προγεστερόνης και HER2 και παραγόντων όπως ο Ki67 και ο ΡΑΙ-1. Εδώ και 20 χρόνια περίπου οι όγκοι του μαστού ταξινομούνται σε τέσσερις μοριακούς υπότυπους: τους όγκους αυλικού τύπου Α, τους όγκους αυλικού τύπου Β, τους όγκους που υπερεκφράζουν το HER2 και τους τριπλά αρνητικούς όγκους. Οι γυναίκες με όγκο μαστού αυλικού τύπου Α έχουν μικρότερη πιθανότητα επανεμφάνισης της νόσου μετά το χειρουργείο (είτε τοπικά, είτε απομακρυσμένα), ενώ η πιθανότητα αυτή είναι μεγαλύτερη στις γυναίκες με HER2 θετικό ή τριπλά αρνητικό όγκο. Η ταξινόμηση των όγκων έχει σημαντικό ρόλο στην απόφαση της συστημικής θεραπείας, ξεκινώντας από το αν η συστημική θεραπεία θα είναι ωφέλιμη ή όχι και αν είναι, για το ποια συστημική θεραπεία θα έχει τα βέλτιστα αποτελέσματα. Ως εκ τούτου, είναι σημαντικό να ταξινομηθεί σωστά ο όγκος.

Η βασισμένη στην ανοσοϊστοχημεία ταξινόμηση ενέχει περιορισμούς ως μεθοδολογία. Η χρώση καθιστά δυνατή την απεικόνιση, για παράδειγμα, των υποδοχέων οιστρογόνων επί των καρκινικών κυττάρων. Η θετική χρώση όμως για έναν υποδοχέα δεν συνεπάγεται απαραίτητα και λειτουργικό υποδοχέα ή λειτουργικό υποκείμενο σηματοδοτικό μονοπάτι. Δεν μπορεί δηλαδή να μας δείξει εάν η δέσμευση του οιστρογόνου στον υποδοχέα αυτόν, in vivo, θα επάγει τον κυτταρικό πολλαπλασιασμό. Για να συμβεί αυτό απαιτείται όχι μόνο ο υποδοχέας να είναι παρών αλλά και να είναι ενεργές όλες οι υπόλοιπες πρωτεΐνες που συμμετέχουν στο σηματοδοτικό μονοπάτι. Στην ερώτηση αυτή απαντά η δοκιμασία BluePrint ποσοτικοποιώντας τη δραστηριότητα των γονιδίων που κωδικοποιούν τις πρωτεΐνες αυτές.

Το St-Gallen από το 2013 αναγνωρίζει την ανωτερότητα σε ακρίβεια και αναπαραγωγιμότητα των πολυγονιδιακών υπογραφών έκφρασης έναντι της παθολογοανατομικής εκτίμησης προκειμένου να εκτιμηθεί ο υπότυπος του καρκίνου του μαστού¹

Το BluePrint είναι μία υπογραφή 80 γονιδίων για την κατηγοριοποίηση του καρκίνου του μαστού σε Βασικού, Αυλικού και HER2 θετικού υποτύπου. Για τις γυναίκες Αυλικού τύπου, οι γυναίκες χαμηλού κινδύνου κατά MammaPrint κατατάσσονται ως Αυλικού τύπου Α ενώ οι υψηλού κινδύνου ως Αυλικού τύπου Β.

Ο συνεχώς αυξανόμενος όγκος αποτελεσμάτων προτείνει ότι οι ασθενείς που ανήκουν στους υπότυπους αυτούς έχουν διαφορετική πρόγνωση και διαφορετική ανταπόκριση σε θεραπευτικά σχήματα.

Ευνοϊκότερη πρόγνωση

Ως αποτέλεσμα των παραπάνω, η δοκιμασία BluePrint οδηγεί μερικές φορές σε διαφορετική ταξινόμηση από τις παραδοσιακές παθολογοανατομικές μεθόδους. Αυτό φάνηκε, μεταξύ άλλων, και στη μελέτη MINDACT² (n = 6.693). Η κατανομή μεταξύ των τεσσάρων υπότυπων βασισμένη στις παραδοσιακές παθολογοανατομικές μεθόδους είχε ως εξής: 47% αυλικού τύπου Α, 34% αυλικού τύπου Β, 10% HER2 θετικούς και 9% τριπλά αρνητικούς. Βάσει τις δοκιμασίας BluePrint, η οποία εκτελέστηκε επίσης σε όλα τα ιστοτεμάχια των όγκων, η κατανομή διαμορφώθηκε σε: 63% αυλικού τύπου Α, 20% αυλικού τύπου Β, 6% HER2 θετικούς και 11%  τριπλά αρνητικούς.³

Όπως και με το MammaPrint, με το BluePrint οδηγούμαστε σε μια πιο ευνοϊκή πρόγνωση για κάποιους ασθενείς σε σύγκριση με την παραδοσιακή παθολογοανατομική εκτίμηση. Αυτή η ασυμφωνία μεταξύ του BluePrint και της παθολογοανατομικής εκτίμησης οφείλεται εν μέρει στο γεγονός ότι παρόλο που ορισμένα κύτταρα του όγκου εκφράζουν τον υποδοχέα των οιστρογόνων, ο υποδοχέας αυτός δεν είναι στην πραγματικότητα λειτουργικός εξαιτίας παραλλαγών στο γονίδιο με συνέπεια να μην ενεργοποιείται ο υποκείμενος βιοχημικός καταρράκτης. Ενώ ο υποδοχέας εντοπίζεται με την ανοσοϊστοχημική χρώση, δεν παράγεται mRNA για τις υποκείμενες πρωτεΐνες.⁴ Ως αποτέλεσμα, το BluePrint αναγνωρίζει τους όγκους αυτούς ως ER αρνητικούς οδηγούμενοι έτσι σε έναν νέο υπότυπο, ο οποίος αναφέρεται ως «ER+ / βασικού τύπου».

Απόφαση σχετικά με την προεγχειρητική θεραπεία

Αυτή η πληροφορία είναι κλινικά σημαντική προκειμένου, για παράδειγμα, να αποφασιστεί η χορήγηση προεγχειρητικής θεραπείας σε γυναίκες με καρκίνο του μαστού. Η μελέτη I-SPY2 έδειξε ότι οι γυναίκες που έχουν πλήρη παθολογική ανταπόκριση (pCR, pathological Complete Response) στην  προεγχειρητική χημειοθεραπεία έχουν σημαντικά υψηλότερες πιθανότητες να είναι ελεύθερες νόσου στην τριετία από τις γυναίκες που δεν επιτυγχάνουν pCR.⁵ Το BluePrint μας επιτρέπει να εντοπίσουμε τις γυναίκες που έχουν υψηλές πιθανότητες επίτευξης pCR με την προεγχειρητική χημειοθεραπεία.  Στις γυναίκες αυτές συμπεριλαμβάνονται γυναίκες με HER2 θετικούς ή με τριπλά αρνητικούς όγκους, καθώς και γυναίκες με τον ER+/βασικό υπότυπο. Ταυτόχρονα, γνωρίζουμε ότι ασθενείς οι οποίες με το BluePrint ταξινομούνται ως αυλικού τύπου Α, έχουν ελάχιστες πιθανότητες να επιτύχουν pCR λαμβάνοντας προεγχειρητική χημειοθεραπεία, δίνοντας έτσι χρήσιμη πληροφορία για την αποφυγή περιττής θεραπείας και των σχετιζόμενων με αυτήν ανεπιθύμητων ενεργειών. Για τις γυναίκες με όγκο αυλικού τύπου Β, ο θεράπων ιατρός μπορεί να προσανατολιστεί αρχικά προς τη χειρουργική επέμβαση, ενώ ασθενείς με ER+/βασικό υπότυπο μπορούν να ωφεληθούν από την προεγχειρρητική χημειοθεραπεία, δεδομένων των μεγάλων διαφορών στα ποσοστά επίτευξης pCR.

Η NBRST (Prospective Neo-adjuvant Registry Trial) ήταν μια μελέτη κατά την οποία οι γυναίκες λάμβαναν προεγχειρητική χημειοθεραπεία και στην οποία επίσης παρατηρήθηκε διαφορά στην ταξινόμηση των όγκων ανάμεσα στο BluePrint και στην ανοσοϊστοχημεία. Το ποσοστό των ασθενών με pCR μετά από προεγχειρητική χημειοθεραπεία ήταν σημαντικά υψηλότερο σε ασθενείς που ταξινομήθηκαν ως HER2 θετικές βάσει του BluePrint σε σύγκριση με ασθενείς που ταξινομήθηκαν ως HER2 θετικές βάσει της ανοσοϊστοχημείας (53% έναντι 38%). Έτσι, το BluePrint αναδείχθηκε ως ένα ισχυρό εργαλείο για την επιλογή των ασθενών με τα μεγαλύτερα οφέλη από την προεγχειρητική χημειοθεραπεία.

Το BluePrint και το MammaPrint εκτελούνται ταυτόχρονα στο ίδιο δείγμα κύβου παραφίνης, χάρη στη δυνατότητα του αναλυτή να μετρά τη συνολική γονιδιακή δραστηριότητα στον ιστό. Στη συνέχεια, ένα εξειδικευμένο λογισμικό πρόγραμμα αναλύει ξεχωριστά τη δραστηριότητα των 70 γονιδίων της δοκιμασίας MammaPrint και/ή των 80 γονιδίων της δοκιμασίας BluePrint.

Βιβλιογραφία

1. 1. Goldhirsch et al. Ann Oncol 2013: St Gallen guidelines
   2. Cardoso F, et al. New Engl J Med 2016;375:717-29.
   3. Viale G, et al. Breast Cancer Res Treat 2018;167:123-31.
   4. Groenendijk FH, et al. NPJ Breast Cancer 2019;5:15.
   5. Yee D, et al. SABCS 2017; abstr GS5-07.

 

Κατηγορία	ΜΟΡΙΑΚΗ ΠΑΘΟΛΟΓΙΑ
Τμήμα	ΜΟΡΙΑΚΗ ΒΙΟΛΟΓΙΑ
Ιατρική ειδικότητα	ΠΑΘΟΛΟΓΙΚΗ ΟΓΚΟΛΟΓΙΑ ΧΕΙΡΟΥΡΓΙΚΗ
Απαιτούμενο δείγμα	Κύβος Παραφίνης
Ποσότητα	7-10 τομές
Χρόνος επεξεργασίας	7-10 ημέρες
Τεχνολογία	RT-PCR